Capítulo Aragua

viernes, 5 de marzo de 2010

Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con deterioro cognitivo leve: metaanálisis de su capacidad predictiva para el diagnóstico de

J. Antonio Monge-Argilés, José Sánchez-Payá, Carlos Muñoz-Ruiz, Ana Pampliega-Pérez,
Javier Montoya-Gutiérrez, Carlos Leiva-Santana

Introducción. Varios estudios han descrito alteraciones en los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (proteínas Abeta-
42, T-tau y P-tau), tanto en la enfermedad de Alzheimer (EA) como en el deterioro cognitivo leve (DCL).
Objetivo. Realizar un metaanálisis sobre la rentabilidad diagnóstica de esta técnica para la predicción de los pacientes con
DCL que van a progresar a EA.
Los resultados de este metaanálisis muestran que la
alteración de los niveles de T-tau y P-tau son muy
sensibles para diferenciar entre los pacientes con
DCL que van a desarrollar EA (DCLA) y aquellos
otros que van a permanecer estables en el seguimiento
(DCLE). Además, cuando se combinan los
tres biomarcadores, la normalidad de todos ellos
en un paciente con DCL hace muy improbable que
pueda sufrir EA, al menos en los siguientes 4-5 años
de evolución.
Estos resultados son prometedores con vistas al
paso de la técnica desde la investigación al uso clínico
y el fin de mejorar nuestro arsenal pronóstico
en los pacientes con DCL. De hecho, ya en algunos
hospitales terciarios comienza a usarse de forma
rutinaria, por aceptar su valor para el diagnóstico
de EA [21]. La determinación de estos parámetros
se está implementando tanto en Estados Unidos
como en la Unión Europea [4]. Por otra parte, la
propuesta para incorporar la cuantificación de estos
biomarcadores del LCR entre las pruebas complementarias
para diagnosticar EA prodrómica [22]
puede apoyar su valor diagnóstico.
El uso de los tres biomarcadores de forma simultánea,
aceptando como prueba anormal el hecho
de que al menos uno de ellos esté alterado, añade
especificidad a la cuantificación de cada biomarcador
por separado, lo que puede optimizar la predicción
en una población heterogénea de DCL durante
un período largo de observación, como muestran
Hansson et al [2] y el primer estudio multicéntrico
publicado [23]. Teniendo en cuenta que en el DCL
la clínica tiene una alta sensibilidad, pero una baja
especificidad, y en el caso de estos biomarcadores
combinados existe una alta especificidad, parecen el
complemento adecuado para complementar aquélla,
con el fin de poder reconocer a los pacientes que
no van a desarrollar EA. Es posible que en un futuro
próximo sea necesario cuantificar estos biomarcadores
en el LCR antes de poder comenzar un tratamiento,
actual o venidero, en pacientes con DCL,
EA prodrómica o para realizar cualquier ensayo clínico
en estas enfermedades.
Debido a los diferentes tiempos de observación
y diferentes puntos de corte para la normalidad de
los niveles de los biomarcadores del LCR entre los
estudios incluidos, debimos plantearnos el metaanálisis
con la finalidad de conocer la sensibilidad,
especificidad, CPP, CPN y OR diagnóstica de cada
uno de los biomarcadores en el LCR de forma aislada
y, posteriormente, en su conjunto, cuando al
menos uno de ellos era anormal. La principal limi-
tación de este estudio es la diferencia del tiempo de
seguimiento que existe entre los diferentes autores,
lo que probablemente afecta a todas las variables
estudiadas, y nos impide discutir los datos relativos
al valor predictivo positivo y negativo de cada variable.
Tampoco ha sido posible realizar el metaanálisis
por subtipos de DCL [3], debido a la ausencia de
datos en los diferentes estudios.
A pesar de estas dificultades, el análisis preliminar
del efecto umbral de los diferentes estudios nos
permitió inferir que éstos son comparables y, por lo
tanto, proporciona validez a nuestras conclusiones.
Desde el punto de vista fisiopatológico, se ha demostrado
una correlación de la alteración neocortical
neurofibrilar con la concentración de la proteína
P-tau en el LCR [24]. El aumento de la proteína
T-tau se reconoce como una expresión de la desintegración
de los microtúbulos [25], mientras que
el descenso de los niveles de proteína Aβ-42 en el
LCR se ha relacionado con el depósito de esta proteína
en las placas seniles del neocórtex e hipocampo
[26]. La capacidad de esta técnica para medir
anomalías de las proteínas amiloide y tau en el LCR
ha hecho que algunos autores la consideren el mejor
biomarcador actual de EA [4].
Actualmente, el uso de estos biomarcadores tiene
limitaciones que merecen ser consideradas. Entre
ellas, encontramos la ausencia de unos valores de
normalidad universalmente admitidos, lo que obliga
a cada laboratorio a formar su propio grupo control,
aunque estén realizándose varios estudios multicéntricos
para validar rangos de normalidad [4]. Por
otra parte, estos biomarcadores no son específicos
de la EA, aunque el patrón de alteración combinada
no se ha visto en ninguna otra enfermedad hasta
ahora [27,28]. Existe alta variabilidad entre individuos
en la concentración de los biomarcadores. Sin
embargo, se ha visto una alta reproducibilidad en
los estudios realizados con dos punciones lumbares
al mismo individuo, lo que, probablemente, hace
que no sean sensibles a la progresión de la enfermedad
[29,30]. Por último, algunos autores subrayan la
importancia de la edad para formar el grupo control
a la hora de comparar los niveles de proteína T-tau
[31] y la necesidad de tener en cuenta las fluctuaciones
horarias de la proteína Aβ-42 en el LCR [32].
En este metaanálisis, todos los estudios incluidos se
han realizado con reactivos de la misma empresa
belga (Innogenetics). Además, exceptuando dos trabajos
[15,16], el resto aporta un grupo control pareado
por edad con el de pacientes, dato importante
para la correcta valoración de las cifras de proteína
T-tau. Sin embargo, apenas se hace referencia a la
hora en que se hicieron las punciones lumbares, lo
que podría suponer una limitación para la valoración
de las cifras de proteína Aβ-42.
La cuantificación de estas proteínas ha mostrado
diferencias significativas entre la EA y otras demencias.
Así, la demencia frontotemporal presenta niveles
inferiores de T-tau y superiores de Aβ-42 que
la EA [33-35]. La proteína T-tau estaría muy aumentada
en el Creutzfeldt-Jakob [36], y la P-tau estaría
aumentada en la demencia mixta y disminuida
en la demencia vascular [37,38]. Por último, la proteína
T-total estaría disminuida en la enfermedad
por cuerpos de Lewy difusos con respecto a la EA
[39,40], sin embargo, se necesitan más trabajos para
aclarar mejor todos estos datos.
La implantación de esta técnica puede representar
dificultades, como pueden ser los reactivos
no incluidos en los laboratorios de inmunología de
forma rutinaria, la punción lumbar como prueba
invasiva y la necesidad de unas condiciones técnicas
mínimas para un buen análisis del LCR (obtención
de punción lumbar lo menos traumática
posible, utilización de tubos de polipropileno, centrifugado
rápida y almacenamiento a –80 ºC). Con
la nueva tecnología xMAP Luminex se facilita el
análisis, puesto que se pueden determinar los tres
marcadores al mismo tiempo y con una cantidad
relativamente escasa de LCR (1 mL) [23].
En resumen, y a pesar de sus limitaciones actuales,
el análisis del LCR en el DCL parece una técnica
fiable para identificar a aquellos pacientes que van a
desarrollar EA en los años siguientes, lo que puede
tener una gran importancia diagnóstica, pronóstica
y terapéutica [4].


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