Hipótesis Colinérgica

La denominada hipótesis colinérgica, iniciada en los años 80, se basa en conseguir un aumento del neurotransmisor acetilcolina, asociado a los procesos del aprendizaje y memoria, en el espacio intersináptico. Según esta hipótesis, la enfermedad de Alzheimer tiene sus orígenes en una deficiencia de un neurotransmisor, sustancia cuya labor es enviar mensajes de una célula nerviosa a otra, llamado acetilcolina. La acetilcolina es el neurotransmisor del sistema colinérgico que juega un papel clave en los procesos de aprendizaje y memoria.
La transmisión colinérgica funciona según se representa en la figura. La acetilcolina (Ach) es sintetizada en el interior de la neurona a partir de colina y por acción de un enzima denominado colínacetiltransferasa (ChAT). Una vez sintetizada, la ACh se almacene en vesículas en el interior de la neurona presináptica. Cuando se produce el impulso nervioso, la ACh es vertida al espacio intersináptico e interacciona con receptores colinérgicos de la neurona postsináptica. Este tipo de receptores son de dos clase distintas: receptores nicotínicos y receptores muscarínicos y su interacción con la ACh hace transmitir la señal nerviosa. El tipo de receptores muscarínicos que se encuentran en las neuronas postsinápticas son los conocidos por M1, mientras que en la neurona presináptica se sitúan los conocidos receptores M2. Estos últimos tienen como misión regular por un mecanismo de retro-alimentación la concentración de ACh en el espacio intersináptico. Es decir, la interacción con la ACh con los receptores M2 indica a la neurona que no debe de verter mas neurotransmisor al exterior. En el espacio intersináptico hay además otro enzima que se encarga de regular la concentración de ACh por degradación de la misma. La acetilcolinesterasa (AchE) degrada al neurotransmisor en colina y acetilo. La colina es recaptada por la neurona y el ciclo sináptico comienza de nuevo.

Su base molecular era ampliamente conocida por los investigadores en neurología desde mediados del siglo XX y es la primera que ha puesto en el mercado los primeros férmacos para la enfermedad de Alzheimer. El beneficio que puede aportar a los pacientes los fármacos basados en esta hipótesis, es solamente paliativo, es decir una mejora transitoria del déficit cognitivo, sin intervenir directamente en los procesos moleculares de la neurodegeneración. Siguiendo esta hipótesis, se han utilizado en terapéutica o están en desarrollo las siguientes familias de agentes terapéuticos:


Precursores de la síntesis de acetilcolina.

Agentes capaces de favorecer la liberación de acetilcolina al espacio intersináptico.

Agonistas de los receptores postsinápticos de acetilcolina

Agonistas muscarinicos M1,

Agonistas nicotínicos

Antagonistas de los receptores muscarínicos M2
Inhibidores de acetilcolinesterasa

Precursores de la síntesis de acetilcolina. La administración de colina o de lecitina, por ejemplo, se han utilizado en clínica sin encontrar ningún efecto terapéutico claro. Estos datos, probablemente, son debidos a problemas de tipo metabólico y se recomienda una dieta rica en lecitina.

Agentes capaces de favorecer la liberación de acetilcolina al espacio intersináptico. Esta aproximación ha sido abordada por diferentes compañías farmacéuticas con un éxito muy pobre hasta el momento, si bien actualmente el compuesto denominado PRX-03140, un agonista parcial del receptor 5-HT4, se encuentra en fase II de desarrollo clínico patrocinado por Epix Pharmaceuticals.

Agonistas de los receptores postsinápticos de acetilcolina para favorecer la transmisión neuronal. Al existir dos clases de receptores postsinápticos nos podemos encontrar con dos tipos de agente terapéuticos diferentes

Agonistas muscarinicos M1, entre los que se encuentran el AF102B, la xanomelina o la talsaclidina en diferentes fases de desarrollo clínico y con diferente respuesta en los estudios preclínicos llevados a cabo en animales transgénicos. Es importante hacer notar que los agonistas muscarinicos M1, últimamente han mostrado eficacia en animales triple transgénicos en el aumento de la cognición, pero también han mostrado un efecto modificador de la neurodegeneración. Sería deseable evitar los efectos secundarios que producen estos fármacos

Agonistas nicotínicos como GTS-21 y AZD3480, que es una de las áreas mas estudiadas actualmente por su implicación en los procesos de neuroprotección. Estos fármacos están en fase clínica II con el fin de mostrar la eficacia en el Alzheimer

Antagonistas de los receptores muscarínicos M2 para intentar aumentar la concentración de acetilcolina en la sinapsis. Es un área poco desarrollada hasta el momento.

Inhibidores de acetilcolinesterasa, que evitan la degradación de la acetilcolina en el espacio intersináptico. Esta es la única estrategia terapéutica que ha llegado al mercado aprobándose para su uso clínico, a partir de 1993, tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon) y galantamina (Reminyl) como fármacos paliativos de la enfermedad de Alzheimer. En la actualidad hay otros fármacos con este mismo mecanismo de acción en desarrollo con el fín de mejorar formas de administración o problemas de absorción y distribución. En concreto, el fármaco ZT-1 es un pro fármaco de huperazina, inhibidor de acetilcolinesterasa natural utilizado en la medicina China, que está siendo desarrollado por DebioPharma como un inyectable de acción sostenida con aplicación una vez al mes.

Hipótesis excitotóxica

Hipótesis amiloide

Hipótesis de la proteína tau

Otro tipo de estrategias terapéuticas