Ramón Cacabelos, m.d., ph.d., D.m.sc.
Introducción
La demencia se ha convertido en el tercer problema de salud en países desarrollados detrás de los accidentes cardiovasculares y el cáncer. Las principales categorías nosológicas de demencia incluyen (a) demencia degenerativa primaria (enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, demencia por cuerpos de Lewy, etc) (50-60%), (b) demencias vasculares (30-40%), (c) demencias secundarias (15-20%), y (d) demencias mixtas (10-15%). Desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular son las más relevantes, con una prevalencia que progresa del 1% a los 60 años hasta un 35-40% en mayores de 80 años. Mientras antiguamente arteriosclerosis cerebral y patología cerebrovascular iban asociadas a deterioro mental, se ha pasado en la actualidad a incidir sobre la prevalencia neta de las demencias degenerativas sobre las vasculares, ignorando el importante papel que una variada gama de problemas vasculares desempeña en la patogenia de la muerte neuronal prematura.
La inercia de los tiempos, las modas, las dificultades metodológicas y técnicas, el peso de los dogmas o la polarización interesada de la investigación en un solo sentido, han hecho que durante casi 90 años se ignorase el posible componente vascular que subyace en la etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Un análisis tangencial del problema, desde la posición de privilegio que nos permite el conocimiento actual de las bases etiopatogénicas de la EA, obliga a considerar a la disfunción vascular que sufren los cerebros EA como factor relevante -en ocasiones determinante- de la expresión y/o progresión fenotípica de la enfermedad. La sospecha de que alteraciones vasculares pueden contribuir al deterioro de las funciones cognitivas y de la supervivencia neuronal en la EA se infieren de las siguientes circunstancias: (1) La atrofia cortical e hipocámpica y el ensanchamiento ventricular fruto de la pérdida neuronal selectiva que ocurre en la EA, así como el remodelado estructural que sufre el cerebro lesionado (placas neuríticas, astrogliosis, procesos inflamatorios, depósitos amiloideos), claramente sugieren que el árbol circulatorio cerebral tiene que verse afectado aunque sólo sea por simples razones mecánicas y espaciales. (2) La atrofia cortical, con incremento de la irregularidad citoarquitectónica y de los pliegues corticales y la deformidad estructural en superficie que se produce en el cerebro EA obliga a pensar que todos los vasos de la superficie cerebral, los vasos meníngeos y la distribución del riego superficial tienen que experimentar un aumento de la tortuosidad y disposición espacial. (3) El cambio en la reorganización estereoespacial provocaría importantes alteraciones reológicas y hemodinámicas, sobre todo en aquellos segmentos vasculares donde la ateromatosis y/o arteriosclerosis fuesen más prominentes. (4) Las disfunciones hemodinámicas tienen que tener una repercusión en las velocidades de flujo cerebral y otros parámeteros hemodinámicos. Es de esperar que la reorganización vascular, con incremento de la tortuosidad y agudeza de la angulación arterial por atrofia de la superficie cerebral genere un aumento de las resistencias al paso de la sangre. (5) El incremento de la ateromatosis senil per se sería suficiente para alterar tanto el índice de pulsatilidad como la flexibilidad vascular. (6) La angiopatía amiloidea, ya identificada por Alzheimer a comienzos de siglo en la EA, y caracterizada en 1938 por Scholz como infiltración amiloidea en la pared vascular ("drusige Entartung"), también sugiere que los índices de pulsatilidad vascular, resistencia al flujo y las tasas de perfusión deben alterarse. (7) Si la disposición cerebrovascular, los parámteros hemodinámicos y las tasas de perfusión se alteran, el aprovechamiento neuronal y neuroglial de nutrientes y metabolitos vehiculizados por la sangre debe disminuir, así como la oxigenación cerebral. (8) Puesto que la integridad de la barrera hematoencefálica depende en gran parte de la normal disposición del lecho microvascular y la capacidad funcional del endotelio vascular, las alteraciones antes descritas predicen una potencial alteración de la barrera hematoencefálica y, por consiguiente, una mayor dificultad cerebral para regular la entrada de toxinas y catabolitos potencialmente deletéreos para el normal funcionamiento neuronal. (9) Si las neuronas se nutren peor y penetran toxinas y sustancias extrañas al entorno neurono-glial, no sería extraño que se desencadenasen procesos neurotóxicos que contribuyesen a acelerar el proceso de muerte neuronal predeterminado por disfunciones genéticas específicas en la EA. Todos estos razonamientos, aparentemente "obvios" por la naturaleza de los cambios estructurales detectados en el cerebro EA, han sido históricamente desconsiderados por investigadores y clínicos, hasta que en épocas recientes, bajo el liderazgo de Vladimir Hachinski y Jack C. de la Torre, entre otros muchos investigadores, se revitalizó la investigación y la concienciación del sector sobre el papel de la función vascular en la EA. En estos momentos un acúmulo notable de evidencias respaldan la importancia de la disfunción cerebrovascular en los procesos neuropatológicos que se producen en la EA. Estos estudios recientes abarcan los campos macro y microestructural, celular, molecular y sistémico. En casi todos ellos se han encontrado indicios de la acción patogénica que sobre el sistema nervioso central (SNC) ejerce la disfunción cerebrovascular. El tomar conciencia de este hecho debiera ayudar a reconsiderar el problema en cuatro direcciones: (a) ampliar la base etiopatogénica de la EA incluyendo el rol que desempeña la alteración cerebrovascular en el proceso de muerte neuronal y averiguar si son comunes o no los determinantes patogenéticos vasculares que influencian la lesión cerebral y clínica de la EA y la demencia vascular; (b) diferenciar los factores de riesgo genético para EA y DV; (c) investigar si el componente cerebrovascular de la EA constituye un determinante fenotípico de la enfermedad en términos de edad de aparición, presentación, características clínicas, curso clínico, complicaciones y patología asociada; y (d) contemplar la posibilidad del uso racional de agentes vasoactivos como terapia de apoyo en el mantenimiento funcional de la actividad cerebral en la EA y en la demencia vascular (DV).
En nuestra casuística personal, en España la frecuencia de EA y DV son muy similares, igual que ocurre en Japón y otros países asiáticos; y, en cualquier caso, existe consenso de que la demencia mixta (EA + DV) es la segunda forma más común de demencia en países de la esfera occidental. También se ha constatado que a mayor edad del paciente con demencia, mayor componente vascular; y sería realmente difícil encontrar enfermos por encima de los 80 años que en su examen clínico, diagnóstico por imagen o estudio anatomopatológico no mostrasen algún signo de afectación cerebrovascular. Algunos autores, empleando procedimientos analíticos diferentes, han comprobado que determinados factores de riesgo vascular, como la hipertensión, las cardiopatías o la diabetes, podrían aumentar el riesgo de EA. Y aunque estos procedimientos epidemiológicos son groseros y poco específicos -por lo que no debiera hablarse de riesgo de EA sino de riesgo de demencia-, la experiencia internacional explícita demuestra que la asociación de factores de riesgo vascular potencialmente se erigen en elementos de riesgo añadido para desarrollar un proceso de deterioro cognitivo en aquellos cerebros particularmente predispuestos a sufrir algún tipo de demencia, independientemente de su especificidad nosológica. Skoog en Suecia fue quien mejor demostró, con el seguimiento de individuos mayores de 70 años, durante 15 años, una clara correlación entre la hipertensión arterial y el riesgo de padecer demencia. Hay que hacer notar, sin embargo, que la mayoría de los estudios epidemiológicos, en su valoración diagnóstica, casi siempre han empleado criterios de EA, sin considerar los modernos criterios que hoy deben regir para diagnosticar con mayor precisión la DV. Por su parte, Leibson también pudo comprobar que pacientes con diabetes mellitus tardía mostraban un claro incremento del riesgo de demencia. Asimismo, es de conocimiento general que un cuarto de los pacientes que sufren un accidente cerebrovascular (ACV) acaban desarrollando una demencia, en su mayoría de naturaleza vascular. De igual modo, un ACV puede acabar precipitando la expresión fenotípica de demencia en aquellos pacientes genéticamente susceptibles de desarrollar EA.
Introducción
Componente Genético
Factores de Riesgo Vascular
Patología Microvascular
Amiloidogénesis Microvascular
Neurotoxicidad Vasoendotelial
Flujo Sanguíneo Cerebral y Alteraciones Hemodinámicas
Metabolismo Cerebral
Alteración de la Sustancia Blanca
Barrera Hematoencefálica
Referencias Bibliográficas
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