Usando un nuevo y potente acercamiento para entender los orígenes de los desórdenes neurodegenarativos como la Enfermedad de Alzheimer, investigadores de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, están construyendo el caso de que estas enfermedades son primariamente causadas por genes que son muy activos o no lo suficientemente activos, más que por mutaciones genéticas dañinas.
Sábado, 9 de junio de 2012En el número online de PLoS Genetics del 7 de junio, ellos reportan que varios cientos de genes de casi 800 muestras de cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer u otros desórdenes tienen niveles de expresión alterados que no fueron resultado de la neurodegeneración. Muchas de estas variantes fueron aparentemente la causa.
“Ahora entendemos que la enfermedad aparentemente se desarrolla de variantes de genes que tienen modesto efecto en la expresión del gen, y los cuales también están presentes en personas sanas. Pero algunas de las variantes --elevando la expresión de algunos genes, reduciendo los niveles de otros -- combinan para producir una tormenta perfecta que lleva a la disfunción”, dice la investigadora líder, Dra. Nilufer Ertekin-Taner, una neuróloga y neurocientífica de la Clínica Mayo.
“Si podemos identificar los genes relacionados a una enfermedad que son muy activos o muy inactivos, podríamos ser capaces de definir nuevos blancos de drogas y terapias”, dice la especialista. “Eso podría ser el caso tanto en la enfermedad neurodegenerativa como también enfermedades en general”.
La Dra. Ertekin-Taner dice que ningún otro laboratorio ha desarrollado el estudio de la extensión de la expresión del gen conducido por el campus de la Clínica Mayo de Florida.
“La novedad, y la utilidad, de nuestro estudio está en el gran número de las muestras de cerebro que miramos y la manera en que las analizamos. Estos resultados demuestran contribución significativa de los factores genéticos que alteran la expresión génica del cerebro y aumenta el riesgo de la enfermedad”, dice la doctora.
Esta forma de análisis de datos mide los niveles de la expresión génica a través de la cuantificación de la cantidad de ácido ribonucleico (ARN) producido en el tejido y escanea el genoma de los pacientes para identificar variantes genéticas que se asocian con estos niveles.
Los investigadores de la Clínica Mayo midieron el nivel de 24.526 transcripciones (mensajero ARN) para 18.401 genes usando tejido de autopsia cerebelosa de 197 pacientes con enfermedad de Alzheimer y de 177 pacientes con otras formas de neurodegeneración. Los investigadores entonces validaron los resultados a través del examen de la corteza temporal de 202 pacientes con Alzheimer y de 197 con otras patologías. La diferencia entre estas muestras es que, mientras la corteza temporal está afectada con la enfermedad de Alzheimer, el cerebelo está relativamente libre.
De estos análisis, los investigadores identificaron más de 2.000 marcadores de expresión alterada en ambos grupos de pacientes que eran comunes entre el cerebelo y la corteza temporal. Algunos de estos marcadores también influyeron en el riesgo para enfermedades humanas, sugiriendo su contribución al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades independientemente de su ubicación en el cerebro.
Identificaron una nueva expresión “hits” para marcadores genéticos de riesgo de enfermedades que incluyeron parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Paget y confirmaron otras asociaciones conocidas para lupus, colitis ulcerosa y diabetes tipo 1.
“La expresión alterada de genes del cerebro puede estar relacionada a un número de enfermedades que afectan al cuerpo entero”, dice la Dra. Ertekin-Taner.
Luego ellos compararon sus datos eGWAS (expression-based Genome Wide Association Study) con sus GWAS en la enfermedad de Alzheimer, conducido por el Alzheimer´s Disease Genetics Consortium, que es financiado federalmente, para probar si algunos de los genes de riesgo recién identificados promueven la enfermedad a través de expresión alterada.
“Encontramos que un número de genes ya relacionado en la enfermedad de Alzheimer tienen, de hecho, expresión de gen alterado, pero también descubrimos que muchas de las variantes en lo que llamamos la zona gris de los genes GWAS cuya contribución al Alzheimer era incierta también estaban influyendo los niveles de expresión cerebral”, dice la Dra. Ertekin-Taner. “Esto nos ofrece nuevos candidatos de genes de riesgo que explorar.
“Este es un acercamiento potente para entender la enfermedad”, dice. “Puede encontrar nuevos genes que contribuyen al riesgo, como también un nuevo camino genético, y también puede ayudarnos a entender la función de un gran número de genes y otros reguladores moleculares en el genoma que están implicados en enfermedades muy importantes”.
Este estudio fue en parte financiado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud y el Mayo Alzheimer’s Disease Research Center. Los resultados completos del estudio están siendo puestos a disposición de la comunidad científica.
Los co-autores del studio incluyen a: Fanggeng Zou, Ph.D.; High Seng Chai; Curtis Younkin; Mariet Allen; Steven Younkin, M.D., Ph.D.; y Minerva Carrasquillo, Ph.D., quien también proveyó de genotipos para Mayo Alzheimer’s disease GWAS; Dennis Dickson, M.D.; Julia Crook, Ph.D.; Shane Pankratz, Ph.D.; Neill Graff-Radford, M.D.; y Ronald Petersen, M.D., Ph.D.
Para más información acerca de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un email a
Fecha: 10/06/2012
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