Estrategias en la Enfermedad de Alzheimer

Dr. Ignacio Brusco *

*Médico Psiquiatra y Neurólogo
Director del Centro de Alzheimer, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
Presidente de Alzheimer Argentina

Esta enfermedad es uno de los problemas sanitario, social y cultural mas importante del nuevo siglo dada la gravedad de los síntomas , su evolución pero pricipalmente su asociación con la vejez y que nuestra sociedad se encamina a partir del aumento de la edad poblacional hacia el envejecimiento.

Las alteraciones neuropsicológicas de la EA incluyen anomalías de la memoria reciente y remota, afasia, trastornos visuoespaciales y visuoconstructivos y defectos de cálculo, praxias, abstracción y juicio. El compromiso neuropsiquiátrico incluye alteraciones de la personalidad, ideas delirantes y confusión, alucinaciones y depresión, trastornos en el sueño, del apetito y de la sexualidad, y presencia de conductas motoras anormales Típicamente, los síntomas más severos y tempranos en la EA son las dificultades insidiosas y progresivas de la memoria para recordar los aprendizajes o situaciones más recientes, hecho que es seguido de alteraciones del lenguaje, capacidades visuoespaciales, praxias y compromisos de la atención. En los estadios intermedio y tardío de la enfermedad suelen aparecer una serie de síntomas de la esfera conductal que afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes y convivientes
.
El diagnóstico de la EA es fundamentalmente clínico, ya que hasta el presente, carecemos de algún marcador biológico o de alguna prueba diagnóstica que permita identificar positiva y selectivamente a la enfermedad, más allá de la valoración anatomopatológica definitiva.
En virtud de ello, la valoración clínica continúa siendo la herramienta más importante en el proceso de diagnóstico, contando además con la colaboración de la neuropsicología y de algunos métodos complementarios de diagnóstico
La distinción entre los aspectos cognitivos y los no cognitivos (también denominados primarios y secundarios) se utilizará con un criterio organizativo y didáctico, ya que en la clínica la coexistencia y superposición de estos fenómenos es habitual y está por encima de esta dicotomía.
Los actuales criterios diagnósticos permiten un alto índice de sensibilidad y eficacia diagnóstica, cercano al 85% de los casos. Las normalizaciones proponen un consenso de normas diagnósticas a emplear en nuestro medio, minimizando las controversias surgidas del empleo de las diferentes propuestas.
Actualmente el estudio Genético permite una aproximación mayor fundmentalmente a partir del estudio del gen de la apolipoproteina ?E (APO-E) lo que permite en algunos casos acercar el diagnóstico aún a más del 85 % de certeza.
En el cuadro clínico de la EA, podemos reconocer la afectación de las siguientes áreas:
1- cognitiva
2- conductal
3- Ritmos diarios y sueño vigilia

Aproximarse a la terapéutica de la Demencia de tipo Alzheimer (DA), implica reconocer los diferentes tipos de síntomas presentes: básicamente cognitivos, no cognitivos y comportamentales. El término no cognitivo se utiliza para incluir alteraciones en el comportamiento, humor, percepción (ilusiones y alucinaciones), alteraciones en curso y contenido del pensamiento, y nivel de actividad (tanto motora como verbal). La agresión verbal y física, apatía, retraimiento social, depresión, suspicacia, trastornos del sueño, actividad sexual incrementada o disminuida, negativismo o resistencia al tratamiento deben ser consideradas como síntomas no cognitivos.
El término no cognitivo se ha escogido para diferenciar estos síntomas de los que son cognitivos en su origen, es decir síntomas que surgen directamente del deterioro en la memoria, juicio, función visoespecial, habilidad matemática, manipulación de objetos cuando la función motora está intacta (praxia), y lenguaje entre otras. Mientras que la distinción entre síntomas no cognitivos y cognitivos es clara en la teoría, no lo es tanto en la práctica. Por ejemplo si un paciente acusa falsamente a sus familiares de que le roban cosas, se podría describir esto como ideas de tipo paranoico. Sin embargo el deterioro cognitivo del paciente puede ser el origen del síntoma, habiendo olvidado el mismo donde deja sus cosas, siendo el síntoma no cognitivo la acusación a sus familiares, pero el síntoma cognitivo de origen la hipomnesia de fijación.
El síntoma más claro de la DA es el deterioro de la capacidad cognitiva como resultado de la destrucción neuronal. Sin embargo los síntomas no cognitivos ocurren de manera frecuente, siendo una fuente de dificultad tanto para el paciente como para los cuidadores, considerando algunos autores que son los verdaderos síntomas nucleares del síndrome demencial. Si bien se puede reconocer que los síntomas no cognitivos no aparecen en todas las personas con DA, son a menudo la razón primaria por la que un paciente busca atención médica. Es evidente entonces que un correcto tratamiento de las modificaciones conductuales de un enfermo con DA genera no sólo una mejoría del rendimiento conductual sino también un aumento de las posibilidades intelectuales del paciente. Estos cuadros además condicionan socialmente al enfermo y son quizá la causa más frecuente de una internación temprana, lo que indudablemente modifica la situación futura y encarece claramente los costos generados por esta enfermedad.

OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO

Restaurar el funcionamiento neuronal
Es generalmente aceptado que el curso clínico de los síntomas neuropsiquiátricos y comportamentales de la DA surgen como resultado de alteraciones en el complejo sistema de comunicaciones intra e intercelulares. Se sabe actualmente que algunos de los síntomas de la DA se deben a la disfunción de sistemas neuronales específicos causados por alteraciones en la transmisión de señales y/o muerte celular. El efecto inicial que lleva a la cascada de eventos que concluyen en alteraciones de la transmisión aún no es conocido, no pudiendo precisarse si factores genéticos únicos o múltiples, sean en secuencia o combinación, están involucrados en el proceso degenerativo.

Prevenir la pérdida de sinapsis y muerte celular
Existe evidencia que indica que la DA se asocia con significativa pérdida de sinapsis, cambios dendríticos y muerte celular. Está claramente relacionada la gravedad de la demencia con la extensión de la pérdida sináptica. Si bien la causa precisa y los mecanismos subyacentes a la pérdida neuronal no son claros, existen varios factores posibles, tales como neurotoxinas endógenas y exógenas, alteraciones metabólicas, alteraciones en la homeostasis del calcio, procesamiento anormal de la proteína precursora amiloidea, y cambios en las proteínas de las neuronas
Para retardar la progresión del proceso degenerativo es esencial desarrollar tratamientos que mantengan la estabilidad sináptica, y aseguren la supervivencia de las neuronas. Algunos tratamientos, que utilizan factores de crecimiento neuronal y técnicas de terapia genética podrían ser fructíferos en el futuro.

A) TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PRIMARIOS COGNITIVOS

Se definen como síntomas primarios aquellos que involucran pérdida de la memoria (tanto de fijación como de evocación) y otros trastornos cognitivos (tales como afasia, apraxia, agnosia y otras alteraciones en funcionamiento ejecutivo).

AGENTES COLINERGICOS

Múltiples evidencias avalan el importante rol que juegan los mecanismos colinérgicos en la DA, entre ellos:
1. Los agentes anticolinérgicos con acción central producen déficits cognitivos en humanos.
2. La neurotransmisión colinérgica modula la memoria y el aprendizaje.
3. Las lesiones que afectan vías colinérgicas centrales producen deterioro en el aprendizaje y la memoria, que pueden ser revertidos con la administración de colinomiméticos.
4. Estudios postmortem de pacientes con DA muestran pérdida de neuronas colinérgicas en el septum y núcleo basal de Meynert, disminución de la colina acetiltransferasa y de la acetilcolinesterasa, y correlación entre estos cambios y el grado de deterioro cognitivo.
A partir de ello se teorizó que incrementar la transmisión colinérgica central resultaría de utilidad en el tratamiento de la DA. Esto se puede lograr utilizando precursores de la acetilcolina, inhibiendo la enzima que la degrada, la colinesterasa, o utilizando agonistas postsinápticos directos.

Precursores de la acetilcolina
En un principio se postuló aumentar la disponibilidad de los precursores de la acetilcolina, lo cual aumentaría la síntesis de la misma e incrementaría la neurotransmisión. Para ello se administraba lecitina o colina. Pero debido a que el sistema de captación de colina se encuentra habitualmente saturado en condiciones normales (del 98 al 99%), el aumento de los precursores extracelulares no aumentará la síntesis de colina o su liberación, siendo solo útiles en las condiciones en que exista gran actividad colinérgica y demanda aumentada del precursor (poco probable en condiciones clínicas habituales, lo que explicaría su escasa utilidad clínica).

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa
Si bien no se mostraron útiles para todos los pacientes con DA, existe un grupo de los mismos que pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, siendo estos aquellos pacientes con comienzo tardío del cuadro, estadios iniciales de la enfermedad y ausencia de enfermedad orgánica asociada.

Donepezil : es una benzilmetilpiperidina, inhibidor mixto (competitivo – no competitivo) de la enzima, que muestra un perfil terapéutico similar a la droga patrón, la tacrina, aunque mucho más potente. Presenta una vida media prolongada, superando las 80 horas, lo que facilita su administración en una sola toma diaria, se indica en dosis diarias de 5 o 10 mg una vez al día. A diferencia del tacrine no mostró hepatotoxicidad ni tampoco elevada incidencia de intolerancia digestiva. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos, anorexia, insomnio, calambres y bradicardia.

Galantamina: Es una amina terciaria fenantrénica, usada en el tratamiento de paresias, parálisis y miastenia gravis, recomendándose dósis de entre 20 y 60 mg/día.. Su vida media es de 8 horas, y entre los efectos adversos más habituales se encuentran la agitación insomnio e irritabilidad.

UNA NUEVA DROGA

Memantine: es una droga nootrópica, que actúa bloqueando los receptores NMDA. Se la administra en dosis de 30 mg diarios y bajo este régimen los pacientes presentaron índices de mejoría estadísticamente significativos, cuando los cuadros fueron leves o moderados. Las reacciones adversas descriptas incluyen inquietud, acatisia, y molestias gastrointestinales leves.

ANTIOXIDANTES

Dentro de este heterogéneo grupo debemos mencionar a la Vitamina E, a la Seleginina y al bifemelano.
Vitamina E (tocoferol) : demostró tener propiedades protectoras ante el daño neuronal en estudios en animales, esto inspiró la conducción de ensayos clínicos en pacientes con demencias. Se lo utilizó en dosis de 2.000 UI al día, evidenciándose un retraso en la progresión de la enfermedad por 7 meses, pero sin una mejoría en los síntomas.
Demostró ser una droga segura con una incidencia baja de efectos adversos, siendo éstos principalmente trastornos en la coagulación sanguínea.
Seleginina : es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa “B” a dosis baja y de la monoaminooxidasa “A” a dosis altas, utilizado para el tratamiento de la depresión y de la enfermedad de Parkinson, que se creé que actúa en forma similar al resto de los antioxidantes, esto es evitando la muerte celular y con ello la progresión de la enfermedad. Asimismo interfiere con la hiperactividad de la monoaminooxidasa B observada en la DA. Es eficaz a dosis baja (10 mg/día), no teniendo su efecto mejorador de la cognición ninguna relación con el efecto antidepresivo El principal efecto adverso es la nauseas, mareos, molestias abdominales y sequedad bucal, siendo el síndrome tiramínico de difícil observación por las dosis utilizadas). Esta droga esta contraindicada en aquellos pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos, IRSS o meperidina.

ANTINFLAMATORIOS

Clínicamente se ve que los pacientes que recibieron antiinflamatorios en forma crónica, como en poblaciones con artritis reumatoidea o lepra, presentan una incidencia mucho menor de DA. Se postulan efectos beneficiosos sobre la enfermedad, al uso prolongado de antiinflamatorios, tales como indometacina .

b)TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS SECUNDARIOS NO COGNITIVOS

Mientras que los síntomas primarios de la DA son el deterioro de la memoria y la pérdida de otras habilidades cognitivas, los pacientes también desarrollan síntomas secundarios incluyendo depresión, ansiedad, agitación, delirio, alucinaciones e insomnio. No hay que minimizar estos síntomas, ya que se calcula que ocurren en una amplia mayoría de enfermos (alrededor del 60 %), siendo en general la base de la mayoría de las complicaciones de la enfermedad. Los psicofármacos son las drogas más utilizadas para estos síntomas, pero conllevan el potencial de efectos adversos tales como sedación, desinhibición, depresión, caídas, incontinencia, parkinsonismo y acatisia.. Cronobióticos Como melatonina han demostrado su beneficio en el tratamiento de las alteraciones del ciclo sueño-vigilia y la irritabilidad en la tarde característico de estos pacientes

Hay principios generales a seguir para el tratamiento de los síntomas secundarios en la DA:
1. Definir el tipo de síntomas lo más claramente posible para focalizar la terapia, y en lo posible manejarse con monodrogas.
2. Evaluar la importancia del síntoma tanto para el paciente como para los cuidadores.
3. Tener en cuenta que algunos síntomas son transitorios y propios de la evolución natural de la enfermedad.
4. Buscar los eventos precipitantes.
5. Considerar modificaciones del medio y terapias no farmacológicas
6. Comenzar con dosis bajas de fármacos, y hacer los aumentos necesarios de manera lenta.
7. Luego de que los síntomas fueron controlados, evaluar el descenso o retiro de la medicación, de acuerdo a cada síntoma.

C) NUEVAS POSIBILIDADES NO FARMACOLÓGICAS DE TRATAMIENTO

Es importante considerar no sólo enfermo al paciente sino al cuidador del mismo que generalmente es un familiar y se encuentra en estrés crónico . Entonces las medidas de ayuda a través del apoyo de grupos da ayuda para familiares y cuidadores como los que funciona en la Asociación Alzheimer Argentina que aconsejan, orientan y contienen a familiares y cuidadores son especial importancia.
La ayuda al paciente no consiste solamente en medicación sino que interviene psicólogos, terapistas ocupacionales, foniatras, kinesiólogos en el tratamiento en donde la múltiple estimulación es imprescindible.
No debe olvidarse que esta enfermedad es una enfermedad de toda la familia y que el trabajo interdisciplinario es esencial para el correcto abordaje del paciente y su entorno.